刘毅为桓弘中兵参军属桓玄篡位毅与刘裕何无忌魏咏之等起义兵讨玄裕率毅等至竹里玄使其将皇甫敷吴甫之北拒义军遇之于江乘临阵斩甫之进至罗落桥。又斩敷首玄大惧使桓谦何澹之屯覆舟山毅等军至蒋山裕使羸弱登山多张旗帜玄不之测益以危惧谦等士卒多北府人素忄伏裕莫敢出斗裕与毅等分为数队进突谦阵皆殊死战无不一当百时东北风急义军放火烟尘张天鼓讠之音震骇京邑谦等诸军一时奔败玄既西走裕以毅为冠军将军青州刺史与何无忌刘道规蹑玄毅与道规及下邳太守孟怀玉等追及玄战于峥嵘州毅乘风纵火尽锐争先玄众大溃烧辎重夜走玄将郭铨刘雅等袭陷玄阳毅遣武威将军刘怀肃讨平之毅复与刘道规追桓玄至寻阳桓亮自号江州刺史毅遣刘敬宣击走之毅军次夏口桓振党冯该戍大岸孟山图据鲁城桓山客守偃月垒众合万人连舰二岸水陆相援毅督众军进讨未至夏口遇风飘没千余人毅与刘怀肃索邈等攻鲁城道规攻偃月垒何无忌与檀祗列舰于中流以防越逸毅躬贯甲胄陵城半日而二垒俱溃生擒山客而冯该遁走毅进平巴陵南阳太守鲁宗之起义袭襄阳破桓蔚毅等诸军次江陵之马头桓振拥乘舆出营江津宗之。又破伪将温楷振自击宗之毅因率无忌道规等诸军破冯该于豫章口摧锋而进遂入江陵振闻城陷与谦北走乘舆反正毅执玄党卞范之羊僧寿夏侯崇之桓道恭等皆斩之桓振复与苻宏自郧城袭陷江陵与刘怀肃相持毅遣部将击振杀之并斩伪辅国将军桓珍毅。又攻拔迁陵斩玄太守刘叔祖于临嶂其余拥众假号以十数皆讨平之二州既平以毅为抚军将军时刁豫等作乱屯于湘中毅遣将分讨皆灭之诏以毅为都督豫州扬州诸军事梁州刺史刘雅反毅遣将讨擒之。